Cumhuriyet Halk Partisi'nden 1946'da Zonguldak milletvekili seçilen Orhon, 1950'lili yıllardan sonra da Demokrat Parti'yi destekledi.
Orhan Seyfi Orhon, 27 Mayıs darbesinden sonra katıldığı Adalet Partisi'nde 1965-1969 arasında İstanbul milletvekilliği yaptı.
Siyasette olduğu yıllarda da yazmaya devam eden usta kalem, "Milliyet", "Tasvir-i Efkar", "Cumhuriyet", "Ulus", "Zafer", "Havadis" ve "Son Havadis" gazetelerinde köşe yazarlığı yaptı.